Tyrosinkinasen

Hva er en tyrosinkinase?

Tyrosinkinase er en spesifikk gruppe enzymer som er funksjonelt tilordnet proteinkinaser fra et biokjemisk synspunkt. Proteinkinaser overfører reversibelt (mulighet for omvendt reaksjon) fosfatgrupper til OH-gruppen (hydroksylgruppe) av aminosyren tyrosin. Fosfatgruppen overføres til hydroksylgruppen i tyrosinet til et annet protein.

Gjennom denne reversible fosforylering som er beskrevet, kan tyrosinkinaser avgjørende påvirke aktiviteten til proteiner og derfor spille en viktig rolle i signaltransduksjonsveier. Spesielt terapeutisk, som I onkologi brukes funksjonen til tyrosinkinaser som et mål for medisiner.

Oppgaven og funksjonen

Tyrosinkinaser må først deles inn i membranbundne og ikke-membranbundne tyrosinkinaser for å forstå hvordan de fungerer.
Membranbundne tyrosinkinaser kan ha sin egen proteinkinaseaktivitet, idet kinasefunksjonen aktiveres som en del av reseptorkomplekset på cellemembranen. Ellers kan membranbundne tyrosinkinaser være funksjonelt knyttet til reseptorkomplekset, men kan ikke lokaliseres direkte i det. Her skaper tyrosinkinase og reseptoren en binding der et visst signal blir gitt videre til kinasen via reseptoren.

Når det gjelder en ikke-membranbundet tyrosinkinase, er dette enten i cytoplasma eller i en cellekjerne. Ulike eksempler på tyrosinkinaser kan benevnes avhengig av den strukturelle utformingen med en tilhørende funksjon. Eksempler på membranbundne tyrosinkinaser er insulinreseptoren, EGF-reseptoren, NGF-reseptoren eller PDGF-reseptoren. Dette viser at signalet kaskader ved hjelp av tyrosinkinaser er viktige prosesser i menneskekroppen.
Insulinfrigjøringen fra bukspyttkjertelen i forbindelse med måltider reguleres via insulinreseptoren. EGF-reseptoren har spesifikke bindingssteder for flere ligander, hvorav EGF eller TNF-alfa er verdt å nevne. Som proteinligand tar EGF (epidermal vekstfaktor) en enestående rolle som en vekstfaktor (celleproliferasjon og differensiering). TNF-alpha er derimot en av de sterkeste betennelsesfremmende markørene i menneskekroppen og spiller en viktig rolle i diagnostisering av betennelse.
PDGF er på sin side en vekstfaktor som frigjøres av trombocytter (blodplater) som induserer sårstenging og ifølge aktuell forskning også bidrar til utviklingen av pulmonal hypertensjon.
Eksempler på ikke-membranbundne tyrosinkinaser er ABL1 og Janus kinasene.

I prinsippet fortsetter en signalkaskade med viss informasjon alltid på samme stereotype måte når det gjelder en tyrosinkinase. Først må en passende ligand binde seg til en reseptor, som vanligvis er plassert på overflaten av celler. Denne koblingen etableres vanligvis via en kongruent proteinstruktur av ligand og reseptor (lås og nøkkelprinsipp) eller via binding til visse kjemiske grupper av reseptoren (fosfat, sulfatgrupper, etc.). Koblingen endrer proteinstrukturen til reseptoren. Når det gjelder tyrosinkinaser, danner reseptoren homodimerer (to identiske proteinsubenheter) eller heterodimerer (to forskjellige proteinsubenheter). Denne såkalte dimeriseringen kan føre til en aktivering av tyrosinkinaser, som, som allerede nevnt ovenfor, er lokalisert direkte i reseptoren eller på den cytoplasmatiske siden (vendt mot cellen innvendig) av reseptoren.

Aktivering kobler hydroksylgruppene i tyrosinrester i reseptoren med fosfatgrupper (fosforylering). Denne fosforylering skaper gjenkjennelsessteder for intracellulært lokaliserte proteiner som deretter kan binde seg til dem. De gjør dette via spesifikke sekvenser (SH2-domener). Etter binding til fosfatgruppene utløses svært komplekse signalkaskader i cellekjernen, noe som igjen fører til fosforylering.

Det skal bemerkes at proteinenes aktivitet kan påvirkes i begge retninger via fosforylering av tyrosinkinaser. På den ene siden kan disse aktiveres, på den andre siden kan de også deaktiveres. Det kan sees at en ubalanse av tyrosinkinaseaktiviteten kan føre til en overstimulering av vekstfaktorassosierte prosesser, som til slutt lar kroppsceller formere seg og differensiere (tap av cellulært genetisk materiale). Dette er de klassiske prosessene for utvikling av tumor.
Mangelfulle reguleringsmekanismer for tyrosinkinaser spiller også en avgjørende rolle i utviklingen av diabetes mellitus (insulinreseptor), arteriosklerose, pulmonal hypertensjon, visse former for leukemi (spesielt CML) eller ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).

Finn ut alt om emnet her: Tumorsykdommer.

Hva er tyrosinkinasereseptoren?

Tyrosinkinasereseptoren er en membranbasert reseptor, det vil si en reseptor forankret i cellemembranen. Strukturelt sett er dette en reseptor med et transmembrankompleks. Dette betyr at reseptoren trekker gjennom hele cellemembranen og også har en ekstra- og intracellulær side.
På den ekstracellulære siden, alfa-underenheten, binder den spesifikke liganden seg til reseptoren, mens det katalytiske sentrum av reseptoren er lokalisert på den intracellulære siden, ß-underenheten. Det katalytiske senteret representerer det aktive området av enzymet, der spesifikke reaksjoner finner sted.
Som allerede nevnt ovenfor, er strukturen til reseptoren vanligvis sammensatt av to protein-underenheter (dimerer).

Med insulinreseptoren f.eks. de to alfa-underenhetene binder ligandinsulin. Etter ligandbinding er fosfatgrupper (såkalt fosforylering) bundet til spesifikke tyrosinrester (hydroksylgrupper). Dette genererte tyrosinkinaseaktiviteten til reseptoren.I det følgende kan ytterligere substratproteiner (f.eks. Enzymer eller cytokiner) inne i cellen aktiveres eller inaktiveres via fornyet fosforylering, og derved påvirke cellens spredning og differensiering.

Hva er en tyrosinkinasehemmer?

Såkalte tyrosinkinasehemmere (også: tyrosinkinasehemmere) er relativt nye medisiner som kan brukes til spesifikt å behandle mangelfull tyrosinkinaseaktivitet. De er tilordnet cellegiftmedisinene og har sitt opphav på slutten av 1990-tallet og begynnelsen av 2000-tallet. De kan klassifiseres i forskjellige generasjoner og brukes til behandling av ondartede sykdommer.

Funksjonelt kan spesifikke prosesser forhindres ved ubalanserte tyrosinkinaseaktiviteter. I prinsippet er fire forskjellige virkningsmekanismer mulige her. I tillegg til å konkurrere med ATP, er det også mulig å binde seg til fosforyleringsenheten til reseptoren, til underlaget eller allosterisk utenfor det aktive senteret. Virkningen av tyrosinkinaseinhibitorene utløses av en binding til EGF-reseptoren og den påfølgende hemming av den enzymatiske aktiviteten til tyrosinkinasene.

I medisinsk historie oppnådde oppdagelsen av den aktive ingrediensen imatinib som en tyrosinkinasehemmer en enestående stilling. Den brukes spesifikt ved kronisk myeloide leukemi (CML), der den undertrykker tyrosinkinaseaktiviteten som er patologisk skapt av en kromosomfusjon (Philadelphia kromosom ved fusjon av kromosom 9 og 22).
Flere flere tyrosinkinasehemmere har blitt utviklet de siste årene. Den nåværende eksisterende 2. generasjon inneholder rundt ti tyrosinkinasehemmere.

Les mer om emnet her:

• Målrettet cellegift med tyrosinkinasehemmere
• Den kroniske myeloide leukemien.

For hvilke indikasjoner brukes de?

Tyrosinkinasehemmere brukes mot forskjellige ondartede sykdommer. Imatinib brukes spesielt ved kronisk myeloide leukemi. Andre mulige anvendelser er ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), brystkreft og tykktarmskreft.

På grunn av den meget selektive angrepsmekanismen til tyrosinkinaseinhibitorene, tolereres de vanligvis bedre enn konvensjonelle kjemoterapeutiske midler. Likevel er det også forventet bivirkninger her.

Finn ut mer om: Lungekreft.